当前位置:首页 > 女性 > 乳房 > > 华山感染疑难病例系列丨“怪

华山感染疑难病例系列丨“怪

发布:2021-06-15 19:20 | 来源:健康日报网 | 查看:
分享到:

摘要: 原创 华山感染本期导读 发热,淋巴结肿大,皮疹,关节痛,穿破颅骨的脓肿,让胸部糜烂的病变.....可能是因为比其他人多了一点抗体,让他们注定要与“怪

原创 华山感染 

华山感染疑难病例系列丨“怪

本期导读
发热,淋巴结肿大,皮疹,关节痛,穿破颅骨的脓肿,让胸部糜烂的病变.....可能是因为比其他人多了一点抗体,让他们注定要与“怪病”长期缠斗......

华山感染疑难病例系列丨“怪

38岁王女士坐在华山医院感染科的病房里,咳着嗽,发着烧。右边头顶鼓着一个软软的巨大包块,右侧的手脚还不太灵便。手臂和腿上布满米粒大小、亮晶晶的水疱。顺着医生在她脖子上和大腿根部上按来按去检查的地方,自己也能摸到肿块或者一粒粒像黄豆一样的东西,医生告诉她,那些是她肿大的淋巴结。

华山感染疑难病例系列丨“怪

华山感染疑难病例系列丨“怪

A
皮肤上的
丘疱疹

华山感染疑难病例系列丨“怪

B
右顶部
的肿块
图1 患者部分病灶
A. 四肢部分消退的丘疱疹 B.头部CT:右顶骨骨质吸收破坏并周围软组织肿块形成
旁边的刘大姐一家正在欢天喜地收拾行李,准备明天出院,听说这里帮她摆平了长达半年断断续续的发烧,人脸色也明显红润了起来。刘大姐见王女士愁容满面,安慰她说,“大妹子,既然来了华山可就有点信心吧,我之前也是在外面治了好几个月没好,整个人都烧萎了,这不现在也被治好了吗。”
王女士回应了一个尴尬而不失礼貌的苦笑。她也想乐观一点,可是长达两年多的病痛折磨和辗转就医,已经让她逐渐绝望。得“怪病”两年多了,层出不穷的新发症状,病历本上收集了各种科室的印章,出院小结上的诊断越来越长。尽管已经身处传说中疑难感染的“最高法院”,王女士也不过是抱着“死马当活马医”的心态了。

华山感染疑难病例系列丨“怪

华山感染疑难病例系列丨“怪

痛苦的回忆
从“感冒”到“结核”到“肿瘤”
2年多前的一天,王女士有些咽痛、咳嗽,发了几天37.5-38.5℃的低烧。像往常一样她从家里翻了点头孢和感冒药吃了吃,没有好转,便去地段医院吊了点盐水,还推了针退热针。和往常不一样的是,这次的大招“吊盐水”和“打针”效果也只持续了两天,这次的”感冒“拖了十几天也没痊愈,还逐渐出现了胸闷气喘,并且持续的发烧让她吃不下,睡不好,浑身乏力。王女士去了大一点的医院,拍了个胸片,医生说没看到什么问题。医生先后给她换了很多不同的药,细心的王女士拿着一个塑料袋装上了压扁的药盒,每次复诊掏出来给医生看。一个多月的时间里,袋子里逐渐累积了左氧氟沙星、阿奇霉素、利巴韦林、头孢克洛、复方新诺明、元胡止痛片、黄连上清胶囊,盒子越来越多,症状却没有越来越好。
咳嗽发烧了1个多月时,医生建议王女士住院检查。住院期间,她拍了胸部CT,抽了套血,做了个皮肤鼓起了硬币大的结节的皮试(医生说这个检查叫结核菌素试验,而她皮肤鼓起的结节是阳性的表现),还做了支气管镜体验了一回濒临呛死的感觉。医生说,这次的胸部CT看到了她两肺有些炎症,左上肺还有个炎性结节,支气管镜看到了右边支气管管腔的狭窄,但是肺泡灌洗液和血都没培养出什么病菌。虽然没找到更强硬的证据,但考虑之前吃了各种抗菌药病情也没好转,“结核菌素试验”又是阳性,医生建议她试试抗结核治疗。于是王女士开始了“诊断性抗结核治疗”,惊喜的是5天过后她体温就正常了,咳嗽、胸闷也奇迹般消失了,复查的胸部CT也说炎症比前面好转。王女士松了口气,欢天喜地出院了,虽然没想通为什么会得“结核”,她也在家继续坚持吃神奇的“抗结核药”。
诊治档案:
辅助检查:
胸部CT:两肺下叶慢性炎症或纤维化灶,左肺上叶炎性结节灶可能性大,两侧胸膜增厚、粘连并部分钙化;少量心包积液
纤维支气管镜:右中下叶支气管炎症表现,右中下叶管腔狭窄。
实验室检查:
血常规:白细胞、中性粒细胞百分比正常;
C反应蛋白:65mg/L,血沉120mm/h;
结核菌素皮肤试验(PPD):阳性;
肺泡灌洗液:未找到抗酸杆菌;真菌、细菌、抗酸杆菌培养阴性;
血培养:阴性。
治疗史:
1、阶段1:左氧氟沙星 0.5g qd ivgtt;疗效:无明显好转;
2、阶段2:异烟肼0.3g qd po+利福平0.45g qd po+吡嗪酰胺0.5g tid po+乙胺丁醇0.75g qd po;疗效:治疗5天后体温平,症状及影像学好转。
好景不长,没高兴几天王女士又开始咽痛、咳嗽了。这次没发烧,又吃着药,她再一次没放在心上。没想到咳了一个多月嗽,她又开始发烧了,并且脖子一侧开始肿痛,她自己摸到了一个肿块。王女士赶紧再次去了医院,拍了超声和CT,医生说脖子上是一串肿大的淋巴结,和她谈话说不能排除肿瘤。听到这个消息,王女士晚上偷偷哭了好几回,在她的概念里,“肿瘤”几乎是“死刑缓期”的同义词了。幸运的是,王女士淋巴结活检病理结果没看到肿瘤细胞,是“反应性增生”,医生告诉她说,通俗点讲就是炎症引起的。于是王女士又吊了几天抗生素,还用了中药热敷,让人宽慰的是,颈部的肿块好像小了不少。
诊治档案:
辅助检查:
颈部CT:右侧颈部多发淋巴结肿大;
颈部淋巴结活检病理:淋巴结呈反应性增生;
实验室检查:
血常规:白细胞17.6×10^9/L,中性粒细胞百分比71.5%;
CRP 25.6mg/L,血沉 46mm/h;
治疗史:
1、阶段一:左氧氟沙星;疗效:无明显好转;
2、阶段二:头孢哌酮舒巴坦、倍他米松;疗效:治疗2天发热及疼痛好转;
3、阶段三:哌拉西林、阿米卡星;疗效:咽部疼痛消失,颈部肿块消退,但仍有发热
在皮肤科和风湿科辗转的日子
然而这 “怪病”显然没打算放过王女士。在颈部稍稍好转时,一夜之间忽然她的脸上又冒出了一堆亮晶晶的水疱,双腿也冒出很多硬硬的结节,按压时会很疼;两个膝关节也很痛。从这个时候起,她又开始在皮肤科和风湿科辗转。王女士先被考虑为“成人水痘”、“结节性血管炎”,期间皮疹不断变化,又出现了红斑、脓疱等,做了多次皮肤活检,又先后考虑“脓疱型银屑病”、“变态反应性结节红斑”、“Sweet综合征”、“带状疱疹”、“药物超敏综合征”。尽管皮肤科医生见招拆招,用了丙球、激素、各种抗过敏药物、免疫调节剂和各种对症药物,皮疹一次次的好转,但总是又有新的皮疹“前仆后继”地出现。原本光滑的皮肤已经面目全非,原本灵便的双腿也因为关节疼痛难以行走,还不到40岁,王女士就已经坐上了轮椅,被折腾得失去人形。
诊治档案:
辅助检查:
(皮肤科就诊初期)胸部CT:左肺上叶下舌段、下叶各基底段及右肺中叶内侧段、下叶后基底段炎症,心包少量积液。
(皮肤科就诊初期)淋巴结活检:反应性增生。
(皮肤科就诊初期)活检组织培养(淋巴结、皮肤):真菌、细菌、分枝杆菌培养均阴性。
(皮肤科就诊初期)骨髓活检病理:未见特征性病理细胞。
(诊断Sweet综合征期间)右小腿结节活检病理:真皮皮下脂肪小叶间隔淋巴细胞、组织细胞及中性粒细胞结节状浸润,见多核细胞;
(诊断Sweet综合征期间)右小腿疱疹活检病理:真皮浅深层中性粒细胞及淋巴细胞灶状或结节状浸润,红细胞外溢明显,不排除血管炎;PAS、抗酸染色均阴性;
(诊断脓疱型银屑病期间)下肢红斑脓疱病理:经深切,表皮板层角化过度、灶性角化不全,局灶棘层轻度海绵水肿,真皮浅层血管周围少许淋巴细胞浸润,直接免疫荧光均为阴性。
(诊断脓疱型银屑病期间)皮肤活检:角化过度,灶状角化不全,表皮增厚,真皮乳头上顶,毛细血管迂曲扩张、充血,管周不等量炎性细胞浸润。
(诊断药物超敏综合征期间)四肢新发丘疹病理:表皮局部糜烂伴浆液性渗出,棘层灶性海绵水肿,其周围真皮浅层血管淋巴细胞浸润。
实验室检查:
血常规:白细胞10.4×10^9/L,中性粒细胞百分比70.5%;
炎症:CRP 172.6mg/L,血沉 103mm/h;
自身免疫:抗核抗体、抗中性粒细胞抗体、可提取性核抗原、抗心磷脂抗体、抗双链DNA、自身免疫性肝抗体谱均阴性;
治疗史
1、(诊断“成人水痘”期间):抗病毒及对症治疗;
2、(诊断“变态反应性结节红斑”期间):复方甘草酸苷,左西替利嗪,维生素C,头孢呋辛,雷公藤多苷;
3、(诊断“Sweet综合征”期间):复方甘草酸苷、维生素C、卡介菌、孟鲁斯特;
4、(诊断“Sweet综合征+带状疱疹”期间): 丙种球蛋白、甲泼尼龙、苯酚、氯雷他定、复方甘草酸苷、加巴喷丁;
5、(诊断“脓疱型银屑病、药物超敏综合征”期间):复方甘草酸苷片,阿维A胶囊,甲泼尼龙
短暂的曙光:非结核分枝杆菌?
王女士的磨难还远未到头。距离她最开始“感冒发烧”已经一年多了,现在,医生看着她长长的入院录,对她顽固的发热、多发肿大的淋巴结和不断变化的皮疹,还是没有什么头绪。这时候王女士的咳嗽和胸痛又加重了,再次回到感染科治疗。这次医生又取了她的淋巴结活检,而活检组织培养出一个病菌,医生说是“非结核分枝杆菌“(龟/脓肿分枝杆菌)。
这一会儿“结核”一会儿“非结核”,王女士并不明白发生了什么,只知道找到“罪魁祸首”算是好事。医生给她用了新的抗生素组合(头孢西丁+克拉霉素+莫西沙星),王女士的症状似乎又开始好转了,肿大的淋巴结也在缩小,并且在皮肤科和风湿科药物的辅助下,皮疹和关节痛也逐步好转了。吃了9个多月药,除了颈部几个顽固的淋巴结没有起色,其他地方的淋巴结都消下去了。医生挑了一颗顽固的淋巴结做了活检,说这次没有发现“非结核分枝杆菌”,结合王女士不断好转的症状,和9个月的疗程,医生给王女士停了药。但经历了几次希望后的失望,这一次,王女士不敢高兴得太早。
诊治档案:向上滑动阅览
辅助检查:
淋巴结组织培养:非结核分枝杆菌,鉴定为龟/脓肿分枝杆菌;药敏:阿米卡星敏感,阿奇霉素敏感,氯法齐明敏感,莫西沙星耐药,克拉霉素耐药,多西环素耐药,乙胺丁醇耐药
(抗NTM治疗后)淋巴结穿刺活检病理:少许纤维组织急性及慢性炎症;分子病理-结核情况:TB-DNA(-),分枝杆菌基因检测(-),特殊染色结果:PAS(-),抗酸染色(-)
“肿瘤”和“脑卒中”:心理彻底崩溃
果然,“怪病”还是阴魂不散。停药短短几天王女士的淋巴结又开始渐渐变大了,皮肤上的小水疱也在全身如雨后春笋般冒了出来,头顶还鼓起了个大包。2年多的诊治经历已经让她觉得这“怪病”去了医院也没用,便和家人争执着拒绝去医院。但容不得她倔强两天,更诡异的事发生了。这天早上起来,王女士的右手、右腿都不听使唤了。难道瘫痪了?她慌乱地大呼家人,却只发出了含糊不清的声音。10多分钟后,在家人手忙脚乱要把她送医院去时,王女士好像又渐渐恢复了正常的行动和语言能力。正在和家人吵着不要去医院,同样的症状又发作了一次。于是王女士没有再坚持,和家人去医院。急诊的医生说她这可能是“短暂性脑缺血发作“,也就是传说中的“小中风”。拍的头颅CT让医生神色凝重,告诉王女士,头上的肿块已经把颅骨都穿破了;并且,CT不能排除脑梗死。于是王女士又住进了神经内科。住院期间她的症状又发作了两次,症状缓解后右侧的手脚也比不上左边灵便了。做了很多很多检查,反复听到的”CT“让王女士禁不住开始怀疑,是不是重复的检查。”医生,我们真的快没钱了,重复的检查能不做了么“。医生耐心解释,这些检查功能不一样。果然,每种检查都发现了不同的问题。MRI发现左侧有片脑梗死,CTA看到左边有根大的脑血管狭窄了,增强CT提示右边头顶的包块不能排除肿瘤,肺部CT发现支气管下段也有肿物。“我竟然脑梗了!”王女士难以置信。她的印象中,“中风”、“脑梗“是她爸妈那个年龄的人才该担心的问题。这次,王女士自己心里悄悄笃定这“怪病”真是肿瘤了,因为除了肿瘤,还有什么病能这么恶毒呢?
诊治档案:向上滑动阅览
辅助检查:
头颅MR平扫+DWI:1. 左侧基底节区脑梗死可能大 2. 右顶部贯穿颅外肿块,肿瘤可能。
头颅CT增强:提示右顶骨骨质吸收破坏并周围软组织肿块形成,考虑炎性肉芽肿或肿瘤性病变;
头部CTA:左侧大脑中动脉水平段局部狭窄;
胸部CT:支气管下段肿物;
支气管肿物病理活检病理:肉芽肿性炎,镜下见炎性坏死及多核巨细胞反应,未见上皮样细胞,抗酸染色未见抗酸杆菌。
支气管肿物分枝杆菌菌种核酸:阴性。
王女士又做了一次痛苦的支气管镜。支气管镜从鼻孔进到肺部,她的气道始终想对抗这个入侵者,检查全程咳到抽搐。支气管肿物活检的病理报告上写着“肉芽肿”、“炎性坏死”、“多核巨细胞”等字眼,尽管不明白是什么东西,医生告诉她没发现肿瘤细胞时,王女士还是为自己高兴了一下,但马上又陷入了低落:不是肿瘤又怎样呢?到处都治不好,看病快花光家里积蓄,现在人也快瘫了,一身的毛病。
医生安慰王女士说,虽然这次的活检组织没找到病原,但从病理看这“怪病”是感染的可能性比较大,所以还有一线治愈的希望,让她去华山医院试试运气。
在华山
张文宏教授,邵凌云教授和郑建铭教授多次带着一群年轻医生过来查房。教授们一会儿问问王女士诊疗经过细节,一会儿考考年轻医生,一会儿在她身上叩诊触诊,一会儿抖出她的外院检查胶片对着阳光查看。看着年轻医生们既期待参与,又害怕被问倒的紧张样子,虽然王女士非常虚弱,也忍不住笑出了声。

华山感染疑难病例系列丨“怪

一位年轻的医生汇报完这份冗长的病史。在补充询问完一些细节后,教授们开始总结和分析。
1
病史特点
患者为中年女性,此前间断发热,伴咳嗽、皮疹和淋巴结肿大已两年余,早期先后予广谱抗细菌药物及抗病毒药物治疗,均疗效不佳。病程中,患者始终有CRP和血沉等炎症因子水平升高,胸部影像学结果提示肺部慢性炎症表现,有炎性结节。
患者病程初期未找到明确的病原学依据。因患者发热多在午后, PPD阳性,故外院予诊断性抗结核治疗,治疗后患者体温恢复正常,复查胸部CT提示两肺下叶病灶较前吸收。
然而,抗结核治疗一月后患者出现症状反复,并先后出现右侧颈部肿痛、面部疱疹、双下肢硬性压痛性结节等新的临床表现,浅表淋巴结B超提示全身多发淋巴结肿大。行淋巴活检,从真菌培养基上培养出非结核分枝杆菌,鉴定为龟/脓肿分枝杆菌,按NTM治疗有好转。
NTM在治疗好转停药后症状再次反复,出现新发右顶部肿物、脑卒中症状,影像学检查提示右顶部软组织肿块和骨质破坏,肺部CT提示支气管下段肿物,病理活检提示肉芽肿性炎,镜下见炎性坏死及多核巨细胞反应。
2
治疗方案
多核巨细胞反应往往与分枝杆菌有关,我们先一边检查,一边继续予经验性抗NTM治疗,按既往为龟/脓肿分枝杆菌为快生长的分枝杆菌及既往的药敏结果,我们先予亚胺培南、阿米卡星联合阿奇霉素治疗。等待其他检查结果回报,再作进一步的调整。
3
进一步检查
考虑患者可能合并其他特殊病原体感染,抽取患者头皮包块脓液打入分枝杆菌血培养瓶送检(分枝杆菌血培养瓶既能培养出分枝杆菌,也能培养出真菌);请外科再做一次淋巴结活,送病理和培养。
虽然说着同一种语言,医生查房的讨论王女士却几乎一个字也没听懂。但看着教授们对她的病情梳理得非常有条理,做决策和下指示也非常果断,王女士和家里人多少感到安心了很多。
医生再次给王女士做了淋巴结活检、抽出她头顶包块的脓液(没错,它变得软软的竟然是因为化脓了),同时又开始了“吊盐水”和“打针”(亚胺培南+阿米卡星+阿奇霉素)。住了十几天院后,王女士终于不发烧了。
又过了两天,教授查房时告诉王女士,她头部的脓液和淋巴结组织都培养出了同一种真菌,叫“马尔尼菲篮状菌” 。真菌?王女士忍不住脑补自己头部长出来一朵蘑菇,或是一团毛绒绒的霉。
教授开始在床旁给学生讲课,王女士又进入了拼命想捕捉点信息却听得云里雾里的状态,什么“双相”、“葡萄酒”、“机会”、“免疫缺陷” 。医生给她加了一个叫“伊曲康唑”的抗真菌药,1周后,王女士开始有了精神,自己感觉身上的包块在减小,关节也不怎么疼了。
诊治档案:向上滑动阅览
辅助检查:
淋巴结组织病理:(颈部)淋巴结化脓性炎性纤维化;
淋巴组织培养:马尔尼菲篮状菌,药敏:对两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶等药物均敏感;
头皮包块脓液培养:马尔尼菲篮状菌;

华山感染疑难病例系列丨“怪

华山感染疑难病例系列丨“怪

A
培养结果

华山感染疑难病例系列丨“怪

B
镜下形态
图2 患者组织及脓液培养结果及镜下所见
A.淋巴结活检组织及头颅包块脓液培养报阳,红色箭头所指的是培养时间的延长,菌株颜色的变化。马尔尼菲篮状菌在25度环境下病原体呈青霉相,培养48小时菌落大小为1~3mm,呈灰白色,72小时后菌落迅速增大变红,继续培养菌落颜色进一步加深呈葡萄酒样。
B.马尔尼菲篮状菌镜下形态
多了这个抗体,让机会性感染找上门来
后面医生们给王女士讲解了,这个真菌也好,之前检查出的“非结核分枝杆菌”也好,在正常人中都比较少见,艾滋病的患者、用化疗药物的患者、器官移植后等等免疫力低下的患者才常见。王女士却两个菌都感染了,并且还播散到全身,是为什么呢?
教授们让王女士做了个“抗干扰素(IFN)-γ自身抗体检测”。她听说这个医院内还没开展,是华山感染的医生们在自己实验室里帮她检测掉的。结果显示王女士“抗IFN-γ自身抗体阳性”,教授给她讲解说,这个“干扰素γ”是人体内抵御胞内病原体的重要“将领”,她身体里的“自身抗体”,是她免疫系统把这个重要的“将领”当成敌人攻击了,并且阻挠了它率领“士兵”抵御一些细胞内病原体的活动。因此,正常人不太会感染的病菌,到王女士身上就成了四处播散的“怪病”。
真相水落石出,华山感染的医生再次调整抗感染方案后,王女士的病情也逐渐全面好转,她回到了家乡的医院继续治疗。
诊治档案:
治疗经过:
1、阶段一:亚胺培南西司他丁1g q8h(11月15日-12月13日)+阿米卡星0.6g qd(11月15日-12月18日)+阿奇霉素0.5g qd(11月15日-);疗效:治疗11天后体温平;
2、阶段二:加用伊曲康唑250mg qd;疗效:治疗1周后患者一般状况及关节疼痛好转;
3、阶段三:(回当地医院)维持阿奇霉素+头孢西丁抗NTM治疗,伊曲康唑换回两性霉素B治疗,起始量为10mg,每天增加5mg,至40mg维持,治疗20天停药(累积量695mg);疗效:病灶持续好转,出院;
4、阶段四:(出院当地医院随访)维持阿奇霉素+头孢西丁,出院3月后停用;口服伏立康唑200mg bid,半年后换用伊曲康唑。
未完待续
好转停药后,发热咳嗽又找上门来了一次,王女士又去了好几趟华山感染科复查,痰和血里都培养出了“萨斯喀彻温分枝杆菌”,王女士听医生讲解说,这又是一个“非结核分枝杆菌”。这次除了给王女士制订抗感染方案,华山感染的医生还尝试从根源上解决问题,用丙种球蛋白冲击治疗封闭王女士体内的抗IFN-γ自身抗体,然而效果并不尽人意。最后,调整抗感染方案控制住本次感染后,王女士出院继续维持口服药物治疗。
诊治档案:向上滑动阅览
治疗经过:
1、阶段一(经验性治疗):亚胺培南/西司他丁1瓶q8h+阿奇霉素0.5g qd;疗效:体温逐渐降至正常,咳嗽明显改善;
2、阶段二(血及痰培养NTM报阳):加用利奈唑胺600mg qd强化抗NTM;疗效:病情持续好转;
3、阶段三:伏立康唑200mg bid抗真菌,亚胺培南/西司他丁1g q8h+阿奇霉素500mg qd+利奈唑胺600mg qd抗NTM;疗效:维持治疗2月,病灶持续好转,换口服药出院;
4、阶段四:伏立康唑200mg q12h + 阿奇霉素0.5g qd+利奈唑胺0.6g qd口服维持治疗;疗效:病情控制稳定;
5、尝试的封闭抗体治疗:人免疫球蛋白20g 冲击治疗×3天;疗效:用药前后IFN-γ抗体滴度并无明显降低。
后来,王女士一直口服伏立康唑、阿奇霉素和利奈唑胺,头顶和身上的肿块全部消退了,定期回华山复查,多次复查头颅增强CT,头颅MR和淋巴结超声都未再见异常。前一次复查时,让华山的教授们都惊喜的是她的抗IFN-γ自身抗体滴度显著下降,几近转阴。
不过,教授们叮嘱王女士,尽管抗IFN-γ自身抗体与她的反复感染密切相关,但未必就是唯一的因果关系,有研究显示,抗体滴度下降的部分患者仍会罹患反复或严重的感染。
王女士点点头,好不容易回归了正常生活,以后一定不会掉以轻心,会把“坚持用药,密切随访”放在心上。
小课堂
什么是抗IFN-γ自身抗体?
IFN-γ是抵御胞内病原体的重要细胞因子。抗IFN-γ自身抗体可阻断IFN-γ相关的下游信号通路,体外实验表明,含该抗体的血浆可抑制正常PBMC中的pSTAT1基因(IFN-γ下游基因)的翻译和表达。因此,具有抗IFN-γ自身抗体的患者易患胞内寄生菌导致的感染,包括分枝杆菌(MTB和NTM)、李斯特菌、沙门氏菌、组织胞浆菌、类鼻疽伯克霍尔德菌和马尔尼菲篮状菌等,并导致的播散性感染。
目前,国内外已有不少病例报道和临床研究来描述这一现象。2012年发表在新英格兰杂志上的一项研究统计了HIV阴性的不同人群中抗IFN-γ自身抗体的阳性率,该研究纳入了五组人群,分别为播散性非结核分枝杆菌感染的患者,患有其他机会性感染的患者(伴或不伴NTM感染),播散性结核感染的患者,肺结核患者和健康对照。在这些人群中,拥有高滴度抗IFN-γ自身抗体的人分别占81%,96%,11%,2%和2%。这项研究说明在播散性NTM感染或其他机会性感染的人群中,抗IFN-γ自身抗体阳性的发病率很高。而新加坡的小样本研究显示,在他们研究队列中90%的检测到抗IFN-γ自身抗体阳性患者是罹患NTM感染的。
此外,有抗IFN-γ自身抗体的患者也更易出现变应性和弥漫性水痘带状疱疹的再激活。与该抗体相关的反应性皮肤病中,中性粒细胞性皮肤病最常见,其次为结节性红斑,脓疱型银屑病和皮疹性脓疱病。在新加坡的小队列中,抗IFN-γ自身抗体阳性组的患者70%曾有反应性皮肤病(sweet综合征、急性泛发性发疹性脓疱病和结节性红斑),因此有学者将“播散性NTM感染+变应性皮肤病”作为筛查抗IFN-γ自身抗体的指征。
迄今为止,已经报道的存在抗IFN-γ自身抗体的患者以前都是健康成年人,其中大多数是亚洲东部和东南部出生的亚洲人。这一点说明该抗体的分布具有一定的地区特异性。抗IFN-γ自身抗体阳性的患者实验室检查结果通常会有慢性炎症或慢性感染的特征,包括贫血,白细胞增多,血沉、CRP和/或β2-微球蛋白水平升高,以及多克隆高丙种球蛋白血症。然而,通常这些患者的包括正常数量的CD4 + T淋巴细胞和单核细胞,以及正常的IFNγR1表达水平的免疫学参数是正常的。
对于该类患者,治疗的重点是针对已有的感染进行相应的抗菌治疗。有研究试图通过给予外源性IFN-γ来克服抗IFN-γ自身抗体,但是并没有得到很好的效果。2017年一项研究利用利妥昔单抗来治疗抗IFN-γ自身抗体阳性的播散鸟-胞内分枝杆菌复合群感染患者,患者经过抗分枝杆菌的治疗,仍然存在持续发热及骨骼病灶进展,后予每周一次375mg/m2的利妥昔单抗治疗四个疗程后,骨骼的病灶就停止进展了。还有部分研究通过环磷酰胺治疗抗IFN-γ自身抗体阳性的反复发病的NTM感染患者,部分患者抗体滴度下降并且治疗效果良好,但也有部分患者治疗效果较差,并且抗体滴度无明显改变。另外有一些研究尝试通过血浆置换术来降低自身抗体水平,这些病例在治疗后均有临床反应,抗IFN-γ自身抗体水平和中和能力相应降低,但是目前这些方法的应用并不成熟,未来需要良好的对照研究来评估这些方法的安全性和有效性。
最后,有很大一部分患者抗IFN-γ自身抗体随着时间推移自发性缓慢下降。但这并不意味着这些患者就没有感染复发或再次感染的风险了,因为尽管部分研究提示患者体内自身抗体滴度和疾病活动及临床预后有一定关联,目前还缺乏证实二者因果关系及评估抗体滴度绝对预测价值的研究,并且有研究显示,随访期间抗体滴度下降的部分患者仍会罹患严重感染。因此,对这些患者的长期随访监测仍是必要的。
相关案例1
“怪病”缠身的陈女士
同在38岁的这年,陈女士也渡了一劫。
有天清晨,陈女士在自己左侧腋窝摸到一个鹌鹑蛋大小的肿块,用手指按压有波动感,但不痛不痒不发热,也没放在心上。
过了几天陈女士左侧脚踝出现肿痛,明明印象中没有扭伤过。随后她的双下肢都开始肿痛了起来,并且双腿长出了很多不痛不痒的红斑,还扩散至手腕,面部,耳廓。陈女士觉得自己像极了武侠小说里中腿上中毒的人,这都从脚扩散到头了,怕不是要…...被自己的脑洞吓到的陈女士赶紧去了医院。
陈女士在医院诊断为急性化脓性淋巴结炎、Sweet综合征,先后用了依替米星、克林霉素、万古霉素抗感染,甲泼尼龙、沙利度胺、羟氯喹、抗过敏及NSAIDs治疗Sweet综合征,没有看到明显起色。更让人发愁的是,腋窝下的肿块越来越大了。陈女士去医院做了好几次脓肿切开排脓术、清创术,引流出一堆白白的非常粘稠的液体。手术后也没有用,这个奇怪的脓肿也又长了起来,还沿着乳房一路肿胀了下去。更奇怪的是,手术切口一直长不好,老是有淡黄的液体渗出浸透纱布,并且在这期间陈女士还开始了反反复复的发热。
1个月后,陈女士来到华山医院。听当地医生说这可能是个顽固而少见的感染,她想来这试试运气。这时陈女士的左侧从腋下到乳房已经肿胀糜烂得一塌糊涂,头上贴着冰冰贴,病痛和辗转就医已让她身心俱疲。肺CT看到右肺下叶实性结节,彩超发现左乳皮下软组织增厚、水肿、结构紊乱,皮下散在少量脓腔形成;双侧颈部、锁骨上、腋下、腹股沟多发异常淋巴结肿大,脾肿大,脾脏内多发实质性结节。右侧淋巴结活检提示:淋巴组织散在肉芽肿样改变,伴大量异型细胞浸润,核分裂象多见。
骨髓穿刺涂片和活检病理中,除了浆细胞略有增多,没有看到异常。10天后,陈女士的血中培养出分枝杆菌,后来鉴定为鸟-胞内分枝杆菌复合群;而外院皮肤分泌物培养出了肺炎克雷伯菌。华山医院感染科的教授们为陈女士个体化制定了抗感染方案,期间根据陈女士病情的好转和不良反应的情况反复调整,1个多月的治疗后,陈女士的病情好转,体温恢复了正常,肺CT里看到的炎症也减轻了,乳房的皮肤比以前也好了不少。出院后陈女士继续按照华山的方案回家口服药物,3个月后回华山复诊时,精神好了很多,乳房也逐渐恢复了原来的形态。

华山感染疑难病例系列丨“怪

右滑查看

华山感染疑难病例系列丨“怪

A
治疗前

华山感染疑难病例系列丨“怪

B
治疗5月
那么陈女士为什么会有如此严重的NTM感染呢?住院期间华山感染科的医生也给陈女士做了外周血IFN-γ抗体检测,回报结果也是阳性!又是这家伙惹的祸。
而后来听说,陈女士右侧大腿又长了巨大的脓肿,并且又开始了发烧。因为新冠疫情没有能够回华山复诊,但当地医院的医生联系到我们,陈女士右侧髂窝脓液和痰培养均培养到双相真菌生长,提示为我们的老朋友,马尔尼菲篮状菌。带上了免疫缺陷的烙印,陈女士的路途也注定比别人曲折。
相关案例2
层出不穷的复数菌播散性感染,是不是似曾相识?
那你可能读过我们之前一期病例:
而病例中小梁罹患的“免疫缺陷综合征”里,IFN-γ抗体阳性就是重要的一条。
住院医提问
问1
王女士和陈女士在治疗皮肤病时不是都用过一段时间的激素吗?会不会是用了激素引起的NTM和真菌感染呢?
之前我们遇到一些非正规医疗机构做医美后遭遇NTM感染的病例,原来不做医美也会感染NTM呀?
问2
问3
王女士之前PPD阳性就抗结核治疗合理吗?她的“脑梗”和感染有关系吗?结核患者可以使用激素吗?
......
让我们一起听听郑建铭教授对以上问题的讲解吧!
男神说
参考文献
[1]Wongkulab P, Wipasa J, Chaiwarith R, et al. Autoantibody to interferon-gamma associated with adult-onset immunodeficiency in non-HIV individuals in Northern Thailand[J]. PLoS One, 2013,8(9):e76371.
[2]Kampmann B, Hemingway C, Stephens A, et al. Acquired predisposition to mycobacterial disease due to autoantibodies to IFN-gamma[J]. J Clin Invest, 2005,115(9):2480-2488.
[3]Browne S K. Anticytokine autoantibody-associated immunodeficiency[J]. Annu Rev Immunol, 2014,32(1):635-657.
[4]Browne S K, Burbelo P D, Chetchotisakd P, et al. Adult-onset immunodeficiency in Thailand and Taiwan[J]. N Engl J Med, 2012,367(8):725-734.
[5]Koizumi Y, Sakagami T, Nishiyama N, et al. Rituximab Restores IFN-gamma-STAT1 Function and Ameliorates Disseminated Mycobacterium avium Infection in a Patient with Anti-Interferon-gamma Autoantibody[J]. J Clin Immunol, 2017,37(7):644-649.
[6]金嘉琳, 胡越凯, 徐斌, 等. 非人类免疫缺陷病毒感染马尔尼菲青霉病9例临床特征分析及文献复习[J]. 微生物与感染, 2017,12(6):333-339.
[7]Chan J F, Lau S K, Yuen K Y, et al. Talaromyces (Penicillium) marneffei infection in non-HIV-infected patients[J]. Emerg Microbes Infect, 2016,5(3):e19.
[8]Kawila R, Chaiwarith R, Supparatpinyo K. Clinical and laboratory characteristics of penicilliosis marneffei among patients with and without HIV infection in Northern Thailand: a retrospective study[J]. BMC Infect Dis, 2013,13:464.
[9]Ning C, Lai J, Wei W, et al. Accuracy of rapid diagnosis of Talaromyces marneffei: A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2018,13(4):e195569.
[10]Zhu Y M, Ai J W, Xu B, et al. Rapid and precise diagnosis of disseminated T.marneffei infection assisted by high-throughput sequencing of multifarious specimens in a HIV-negative patient: a case report[J]. BMC Infect Dis, 2018,18(1):379.
[11]Kaplan J E, Benson C, Holmes K K, et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America[J]. MMWR Recomm Rep, 2009,58(RR-4):1-207, E1-E4.
[12] Yusuke K , Hiroshige M . Anti–Interferon Gamma Autoantibody and Disseminated Nontuberculous Mycobacteria Infection: What Should Be Done to Improve Its Clinical Outcome?[J]. Clinical Infectious Diseases, 2020.
[13] Hong G H , Ortega-Villa A M , Hunsberger S , et al. Natural History and Evolution of Anti-Interferon-γ Autoantibody-Associated Immunodeficiency Syndrome in Thailand and the US[J]. Clinical Infectious Diseases, 2019, 71(1).
[14] Mun L K , Zhong Y , Lin L , et al. When to Test for Anti-Interferon Gamma Autoantibody?[J]. Clinical Infectious Diseases, 2020
编选自《翁心华疑难感染病和发热病例2020》
病例原作者|林思然 郑建铭 梁俊 李莉
刘红 钟文 邵凌云 张文宏
病例编写| 张琪然 李发红
图文编辑|张琪然
视频剪辑|张琪然
内容审核|郑建铭
( 本文封面及部分插图来源于网络)

华山感染疑难病例系列丨“怪