纵观近年的药物研发，虽然生物药如火如荼，但PROTAC技术的出现，重又将日渐式微的小分子药拉回了资本的视野。
公开信息显示，近几年，辉瑞、罗氏、葛兰素史克、默沙东、拜耳等多家全球性药企已就PROTAC技术与不同的业内公司达成了十几项合作，投入数十亿美金布局这一前沿领域。而随着近几年国内医改推进及国家鼓励创新研发，也有不少前国际医药巨头的相关研发负责人归国创立生物公司，投入这一新技术的研发中，希望在药物发现领域分得一席之地。
创新药前沿领域——PROTAC技术
PROTAC技术全称蛋白质水解靶向嵌合体技术(proteolysis targeting chimeras)，是近年来蓬勃兴起并备受制药工业界关注的一项技术。2019年3月20日，Nature曾以显著的标题“下一个重磅炸弹疗法”来介绍基于PROTAC技术的新药开发。
蛋白降解靶向嵌合体的一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，通过一段链条连接。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。
PROTAC技术的出现给小分子药物的瓶颈带来了曙光，它最大的优势之一是能够使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”。大多数小分子药物或单抗需要结合酶的活性位点来发挥作用，但是对于那些无酶功能的蛋白，尤其那些缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，却是无能为力。然而，人类细胞中80%以上的蛋白缺乏这样的位点，而PROTAC分子却可以捕获这些蛋白，并将其快速降解清除。
近年来，随着诱导靶蛋白降解策略的突飞猛进，PROTAC与众不同的作用机制有望打破难成药领域的僵局。国际医药巨头纷纷布局，国内企业也不甘落后。
国际医药巨头重资入局
在PROTAC技术领域，Arvinas（NASDAQ:ARVN）是最明星且研究最前沿的公司，创始人耶鲁大学Craig Crews博士是该领域先驱。这家明星企业于2018年09月29日在纳斯达克上市，募资1.2亿美元。此外还获得了默克4.3亿，基因泰克6.5亿，辉瑞8.3亿以及拜耳1.1亿美元的巨款助力，合作开发新技术。
Arvinas（NASDAQ:ARVN）在研PROTAC中，ARV-110靶向雄激素受体、ARV-471靶向雌激素受体是进展最快的，分别治疗前列腺癌和乳腺癌，2020年5月29日，Arvinas（NASDAQ:ARVN）在ASCO会议上公布了其治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的新药ARV-110的部分 1/2 期临床试验数据。公布数据显示，该治疗总体上耐受性良好。
没能入局Arivnas（NASDAQ:ARVN）这家明星企业的药企和资本，也纷纷瞄准了一些国外其它的PROTAC初创企业，希望可以后来居上。据公开信息，主要研究Degronimid技术降解靶蛋白C4 Therapeutics公司与罗氏合作靶向蛋白降解药物(TPD)，潜在交易价值可达7.5亿美元。
另一家Kymera（NASDAQ:KYMR）在2020年8月21日成功登陆达斯达克市场，募资1.48亿美元，此前C轮融资1.02亿美金由 Biotechnology Value Fund, Redmile Group领投，Pfizer Venture Investments、BlackRock等10家机构跟投，该公司也与多家公司建立了合作关系，包括葛兰素史克、赛诺菲和国内的药明康德(603259,股吧)等。
2020年5月，Vividion Therapeutics宣布与罗氏达成一项数十亿美元的全球独家许可协议，开发靶向E3连接酶的新型小分子药物，以及靶向肿瘤学和免疫学治疗靶点的候选药物。
此外，旧金山开发靶向蛋白质调节药物的公司Nurix Therapeutics公司于2015年同Celgene达成了合作开发协议、2019年6月同吉利德达成了23.45亿美元的全球战略合作，以及2020年1月，同赛诺菲达成了25亿美元的战略合作。
海归创业发力，国内药企开始布局
虽然PROTAC技术研发尚处于早期阶段，但已经引起国内药企的关注，据悉，目前恒瑞医药(600276,股吧)(600276.SH)、丽珠集团(000513,股吧)（000513.SZ）、开拓药业（09939.HK）、多域生物、五元生物、分迪科技和上海睿因（Cullgen子公司）等开始布局PROTAC领域。
由于PROTAC技术领域是国际生物医药前沿领域，因此海归成分比较高。知名的有凌科药业，由前强生制药研发负责人、前美迪西生物医药以及前辉瑞制药背景的几位创始人创立，聚焦肿瘤与自身免疫疾病的小分子药物研发，于2020年完成数千万美元A轮融资，由德诚资本领投，浙商创新跟投，原投资方幂方资本和凯泰资本继续跟投。
多域生物为曾任职于美国惠氏、辉瑞等国际大药厂三位联合创始人创办，于2020年9月2日获得浙江圣兆药物（832586.OC）1,500万元投资。多域生物目前共有四个研发项目处于药物发现阶段，并挑选KRAS靶点为第一项目。针对该靶点，多域生物计划到2021年第三季度开发出临床候选药物（PCC），2022年递交临床批文申请。
港股公司苏州开拓药业（09939.HK）在2019年10月完成4500万美元的融资，由上海自贸区基金领投，华金资本(000532,股吧)、建银科创基金、亦城宏泰及亦融科创和城发基金等跟投，并于今年5月22日在港交所正式挂牌上市，目前蛋白PROTAC还在筛选化合物确认阶段。
此外，美志医药、和径医药和科伦药业(002422,股吧)（002422.SZ）等也有公开消息，开始布局PROTAC技术。PROTAC会不会成为下一个创新药的风口？拭目以待。
