今天FDA批准了Puma Biotech的EGFR/HER2双抑制剂Neratinib（商品名Nerlynx）用于HER2阳性早期乳腺癌患者手术后使用赫赛汀后的维持治疗。用药前56天患者需要使用loperamide预防严重腹泻，患者如果发生4级以上腹泻或最低剂量下发生2级腹泻将需要停止使用Neratinib。这个批准没有ER阳性限制，也没有黑框警告，是对Puma最有利的标签。专家预测Neratinib到2022年销售可达12.5亿美元。
药源解析
过去三年Neratinib经历的悲欢离合可以写一本书了，但今天Alan Auerbach笑到最后。2014年ExteNet顶层数据公布Puma股票几分钟内从60几涨到270，但投资者后来发现因这类患者进展缓慢、受益患者绝对数目不大。Nera腹泻副作用远超过其它类似抗癌药物，另外长期观察疗效似乎在缩小。在其它人群Nera更是鲜有胜绩，所以这几年Puma只要一公布消息股票就下滑10%。但今年五月专家组以12：4支持Nera上市，令Puma咸鱼翻身。今天的消息令Puma在收盘后交易再度上扬12%。
罗氏的HER2/HER3二聚抑制剂Perjeta一直是Nera的一个主要威胁。公布Perjeta三期临床试验Aphinity顶层分析结果当天Puma一度下滑33%。Perjeta不仅安全性好于Nera，而且已经在转移乳腺癌大比分击败标准疗法，创晚期癌症延长生存期记录。而Nera在转移乳腺癌的NEFERTT试验中错过一级终点。但今年ASCO公布Aphinity详细结果后投资者对Perjeta热情大减。使用Perjeta一年后与标准疗法差别很小，跟踪三年也只有19%区别。Perjeta虽然有望作为HER2阳性乳腺癌全程用药，但作为维持疗法相对薄弱。
因为HERA实验显示手术后使用两年赫赛汀比使用一年的无进展生存率略高，所以Nera关键的ExteNet试验是比较手术后使用一年赫赛汀后使用nera与安慰剂的区别。亚组分析显示ER+/HER+患者收益远大于ER-患者，所以很多专家认为Nera的有限疗效来自ER+/HER+人群，批准用于所有HER+患者会令很多人无法受益。这是当时投反对票专家的主要原因。另外很多人估计40%的3/4级腹泻会有黑框警告，但小型临床显示使用loperamide可以把严重腹泻率降到10-15%。虽然Nera获得了出人意料的利好标签，但其市场吸收未必能和标签相符。副作用和价格将是重要障碍。
Neratinib乃辉瑞弃将，在Auerbach带领下翻山越岭冲过终点非常不容易。你可以说新药上市很多是运气，但Auerbach开发的另一个药物Zytiga也成功以10亿美元出售，更在今年ASCO显示在前列腺癌作为一线疗法比ADT（去势疗法）联用降低37%早期前列腺癌患者死亡风险。辉瑞自己保留的另一个泛HER不可逆抑制剂dacomitinib在2014年的两个非小细胞肺癌三期临床中失败，葛兰素的可逆EGFR/HER2双抑制剂虽然投入巨大（ALTTO试验当时为史上最大乳腺癌临床试验）但在维持疗法中完败。新药无法做到三岁看老，早期数据和机理难以预测成功与否。晚期开发的技巧和百折不挠的精神通常是决定成败的主要因素。运气显然偏爱某些人。
