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K药一线头颈癌显示疗效 亚组分布有点乱

发布:2018-10-29 06:24 | 来源:健康日报网 | 查看:
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摘要: 新闻事件23日,默沙东在ESMO年会上公布了其PD-1药物Keytruda单方和与化疗联用在一线晚期头颈癌与标准化疗比较的KN-048三期临床试验结果,该试验共有四个一级终点

23日,默沙东在ESMO年会上公布了其PD-1药物Keytruda单方和与化疗联用在一线晚期头颈癌与标准化疗比较的KN-048三期临床试验结果。该试验共有四个一级终点,即在PD-L1阳性和all-comers两个人群的PFS、OS优势。K药单方在PD-L1阳性人群击败化疗、延长OS,但K药与化疗组合却未能在PD-L1阳性人群击败化疗。有趣的是这个组合在整个人群击败化疗。无论K药单方还是与化疗组合与化疗比PFS、应答率都没有优势、有时甚至更差。默沙东宣布将根据这个结果申请增加K药一线头颈癌适应症。

药源解析

这个试验结果虽然比较积极但存在一些疑惑。IO由于存在假性进展(即免疫细胞没有检查点控制后会在肿瘤蓄积)所以PFS没有优势不能算太大意外,但在PD-L1阳性高表达人群K药单方的PFS(3.4对5.0个月)和应答率(23%对36%)都不如化疗还是有点奇怪。不过由于K药应答比化疗更持久(20.9对4.5个月)所以OS在这个人群还是K药占优, PD-L1>20%患者K药OS为14.9个月、化疗10.7个月;1%以上K药OS为12.3个月、化疗10.3个月。在all-comer人群K药单方OS优势消失。更诡异的是K药/化疗组合与化疗的对比。两组PFS和应答率没有区别,在all-comer人群K药/化疗组合比标准化疗显示生存优势(13.0对10.7个月),但在PD-L1阳性人群这个优势消失。

一个解释是交叉用药。K药单方PFS不如化疗,患者进展后及时改用化疗增加了OS。K药/化疗组合的情况可能相反,化疗组进展后使用IO药物追平了组合组。另一个解释是PD-L1水平在这个适应症预测能力欠佳,未知的疗效生物标记如TMB决定了OS。当然最根本的原因是头颈癌还是一个难治的肿瘤,PD-1药物作用有限。如果在任何较大亚组疗效十分明显,all-comer人群的OS应该显示优势。不过虽然疗效不是非常显著,但毕竟是Erbitux上市12年来第一次受到挑战、说明这个恶性肿瘤的治疗终于有了一定进展。

K药已经因为KN012试验中16%的应答率通过加速审批通道获得二线头颈癌标签,但去年在KN040中未能击败Erbitux,虽然降低18%死亡风险但未达到统计显著。FDA尚未撤回K药在二线头颈癌的标签,但默沙东今天宣布不会申请K药在二线转正、但会根据KN048数据申请进入一线。K药/化疗组合虽然在all-comer人群显示OS优势,但在PD-L1阳性患者无优势难以解释。如果根据KN048数据申请上市,估计最有可能申请K药单方在PD-L1阳性患者人群(85%患者PD-L1>1%),这符合尽早使用副作用较小的IO药物、进展后化疗营救的说法。

默沙东现在是IO开发的顶级高手,但其STING激动剂、溶瘤病毒两个新型免疫疗法却表现令人失望,几乎没有单方活性。免疫疗法的治疗窗口比较难以确定,这两个药物的最大耐受剂量尚未达到、所以可能存在一线希望。但昨天与AZN合作开发的PARP抑制剂Lynparza在卵巢癌的维持疗法显示非常显著疗效,估计可以带来10亿美元峰值销售。加上今天率先在头颈癌一线显示优势,带头大哥名不虚传。